Terapia génica: avanzando en el tratamiento de la enfermedad de Huntington

08/11/2019
La enfermedad de Huntington es una enfermedad neurodegenerativa hereditaria caracterizada por alteraciones motoras, psiquiátricas y cognitivas. Las profesoras de la especialización de Trastornos del Movimiento de los Estudios de Ciencias de la Salud de la UOC, Dra. Berta M. Pascual y la enfermera Antonia Campolongo nos explican a fondo sus causas, síntomas, diagnóstico y últimos tratamientos de la enfermedad de Huntington, así como el impacto de esta dolencia en la vida de las personas que la padecen y en sus familiares.

 

¿Porqué se produce la enfermedad de Huntington?

Esta enfermedad es hereditaria. Nuestro ADN se compone de unas moléculas llamadas nucleótidos, y en la enfermedad de Huntington hay un solo gen alterado debido a que en él hay una secuencia de tres nucleótidos que se repite en exceso. Esta secuencia es el trinucleótido citosina-adenina-guanina (C-A-G), y se repite de modo anormal en el gen HTT, situado en el cromosoma 4. El gen HTT codifica la huntingtina, una proteína que regula algunas funciones neuronales. 

La repetición excesiva (o expansión) de C-A-G (más de 39 repeticiones) hace que la huntingtina se altere, originando la huntingtina mutante o mHTT. La mHTT es tóxica para el sistema nervioso, y provoca alteraciones en el funcionamiento de las proteínas, llevando finalmente a la muerte celular neuronal en determinadas zonas del cerebro (cuerpo estriado y corteza cerebral).

El gen que codifica la huntingtina tiene dos copias, como todos los genes (uno heredado del padre, y otro de la madre). Una de esas dos copias tiene la mutación que da lugar a la enfermedad. Esta patología se hereda de modo autosómico dominante, lo cual significa que una persona necesita solo una copia del gen defectuoso para padecer el trastorno. Por esto, la mitad de los hijos de una persona afecta puede desarrollar la enfermedad.


La enfermedad de Huntington se hereda de modo autosómico dominante, lo cual significa que una persona necesita solo una copia del gen defectuoso para padecer el trastorno


¿Dónde y cuándo aparece la enfermedad de Huntington?

La enfermedad de Huntington suele iniciarse entre los 35 y los 55 años, pero puede comenzar en edades más avanzadas. Cuando se presenta antes de los 20 años, se la denomina enfermedad de Huntington juvenil; en este grupo de pacientes los síntomas son algo distintos y la progresión de la enfermedad es más rápida.

La distribución mundial de la enfermedad de Huntington es variable, pero se calcula que en Europa su incidencia es de 12.3 por 100.000 habitantes. Su prevalencia es entre 5 y 8 por cada 10.000 personas en los países occidentales. 


La prevalencia de la enfermedad de Huntington es entre 5 y 8 por cada 10.000 personas en los países occidentales


La enfermedad de Huntington afecta a unas 2.500 personas en España y a cerca de 80.000 en todo el mundo. En Venezuela hay una población considerable de pacientes con esta enfermedad; en concreto hay una notable concentración de pacientes que viven a orillas del lago de Maracaibo. El pedigrí contiene más de 10.000 miembros con más de 100 sujetos vivos. La Fundación de Enfermedades Hereditarias llevó a cabo un extenso proyecto en esta población que ayudó en el mapeo y el aislamiento del gen HTT, lo que condujo al comienzo de la investigación molecular de la enfermedad de Huntington.

¿Qué síntomas son los más característicos de la enfermedad de Huntington?

Los síntomas motores de los pacientes se caracterizan fundamentalmente por movimientos involuntarios llamados corea, pero también incluye rigidez y distonía (posturas anómalas sostenidas). Otra clínica típica son las complicaciones psiquiátricas como alucinaciones, delirios, trastorno obsesivo compulsivo, depresión y trastorno bipolar. Además, los pacientes sufren alteraciones cognitivas progresivas que conducen con frecuencia a la demencia. También son frecuentes otras alteraciones, como movimientos oculares lentos o anormales, afectación de la marcha, postura y equilibrio afectados, y dificultad para hablar o para tragar.


Los síntomas motores de los pacientes se caracterizan por movimientos involuntarios -fundamentalmente corea, pero también rigidez y distonía, complicaciones psiquiátricas y alteraciones cognitivas


 

La enfermedad lleva al fallecimiento tras una evolución de 15 a 20 años, y causas frecuentes de muerte son la neumonía por aspiración (debido a la dificultad para tragar) u otras infecciones, suicidio, y lesiones relacionadas con caídas.

¿Cómo se diagnostica la enfermedad de Huntington?

El diagnóstico de sospecha de la enfermedad de Huntington se basa en los hallazgos clínicos, en especial movimientos anómalos, alteraciones psiquiátricas y/o cognitivas asociados con historia familiar positiva. El diagnóstico definitivo se realiza mediante el análisis genético. La realización del test genético de la enfermedad de Huntington antes de que aparezcan  los síntomas (es decir, en personas presintomáticas) solo deben ser solicitado por especialistas en una clínica multidisciplinar donde se pueda proporcionar orientación previa, interpretación del test y apoyo psicológico posterior a la prueba, independientemente del resultado. Las personas a las que se les realiza la prueba genética deben saber, en el caso de que el resultado sea positiva, que esta prueba no permitirá determinar cuándo comenzará ni cómo será la evolución de la enfermedad. 


El resultado positivo de la prueba genética no permitirá determinar cuándo comenzará ni cómo será la evolución de la enfermedad


El escáner (TAC) y la resonancia magnética nuclear cerebral muestran desde fases medias una atrofia de determinadas zonas cerebrales, en especial del núcleo caudado, atrofia que en las fases finales de la enfermedad muy marcada y afecta a todo el cerebro.

¿Qué tratamiento tiene la enfermedad de Huntington?

Esta enfermedad no tiene tratamiento curativo ni tampoco existen  fármacos que frenen o prevengan el deterioro físico, mental y conductual. El tratamiento es fundamentalmente sintomático (es decir, ayudan a controlar los síntomas, como la corea o las alteraciones psiquiátricas). Sin embargo, en los últimos años se han dado grandes pasos en la investigación de terapias que pueden ayudar a mejorar la clínica y a enlentecer su progresión.


Aunque no tiene cura, en los últimos años se han dado grandes pasos en la investigación de terapias que pueden ayudar a mejorar los síntomas y a enlentecer su progresión


Avances en el tratamiento de la enfermedad de Huntington. Terapia génica

No existe un tratamiento modificador de la enfermedad pero están en investigación varios tratamientos farmacológicos, quirúrgicos y genéticos que podrían retrasar el inicio de la enfermedad o hacer más lenta su progresión. 

El hecho de que la enfermedad de Huntington se transmita a través de la mutación de un solo gen la convierte en una candidata muy atractiva para el desarrollo de tratamientos dirigidos a procesos relacionados con su causa genética. Por esto, los avances más importantes se han producido en el campo de la terapia génica, la cual consiste en introducir diferentes elementos génicos a nivel celular para inhibir la transcripción o traducción de la proteína mutada. 


No existe un tratamiento modificador de la enfermedad pero se están investigando varios tratamientos farmacológicos, quirúrgicos y genéticos que podrían retrasar el inicio de la enfermedad o enlentecer su progresión


Actualmente hay varias terapias génicas en fase experimental (es decir, cuya eficacia clínica aún no está demostrada), cuyo objetivo es disminuir la producción de la proteína huntingtina mutante (mHTT) en el cerebro: 

  • Terapias  de oligonucleótidos antisentido (ASO). Son las terapias más avanzadas. Los ASO son moléculas de ADN que una vez son absorbidas por las células se unen al ARN mensajero (ARNm), el libro de instrucciones para producir proteínas. Cuando los ASO se unen al ARNm, se activa su degradación por la célula antes de que se convierta en proteína, por lo que el resultado final es la menor producción de la proteína. Estas moléculas no cruzan la barrera encefálica, por lo cual no se pueden administrar directamente en la sangre y se deben administrar de modo intratecal (introducido directamente en el líquido cefalorraquídeo mediante una punción lumbar). Los ASOs son producidos en el laboratorio, puesto que los nucleótidos utilizados (las ‘bases’ del ADN) precisan ser modificadas químicamente para aumentar su potencia y su durabilidad.

Recientemente se han publicado los primeros resultados de seguridad de un ensayo clínico realizado con un ASO (denominado HTTRx) dirigido al ARNm de la proteína  mHTT, realizado en 46 pacientes con enfermedad de Huntington inicial. De estos 46 pacientes, 34 recibieron el tratamiento y 12 recibieron placebo (sustancia sin efecto real sobre el organismo). Cada paciente recibió cuatro sesiones de tratamiento (una cada mes), consistente en administrar una inyección de oligonucleótidos directamente en el líquido cefalorraquídeo. Los resultados publicados son positivos, pues la terapia con el ASO solo produjo efectos adversos leves o moderados (es decir, parece segura) y disminuyó significativamente los niveles de la mHTT en el líquido cefalorraquídeo;  además, mayores dosis del fármaco produjeron mayores reducciones de la mHTT. Pero aun no se sabe si esta reducción de la mHTT hace que también mejore la clínica de los pacientes, y actualmente se planea tratar más de 600 pacientes a lo largo de dos años para obtener una idea más precisa de la efectividad de la terapia. Si se confirma que es eficaz, esta terapia se podría comercializar; en cualquier caso, no sería un tratamiento curativo, sino que ayudaría a controlar los síntomas de la enfermedad.

Actualmente hay otros ASOs en vías de desarrollo y se espera encontrar nuevas maneras menos complicadas de administrar los oligonucleótidos.

Además de las terapias antisentido, se están investigando otro tipo de terapias génicas: 

  • MicroRNA: moléculas que también inducen la degradación de RNA mensajero de la mHTT, pero a través de un mecanismo diferente de los ASO. Consiste en administrar unos virus directamente en el cerebro mediante un intervención quirúrgica; los virus se integran en unas células cerebrales que eliminarían la expresión de la mHTT durante el resto de la vida del paciente. Estos estudios son muy novedosos y aún están en fases muy iniciales, pero en el caso de que funcionen bien, este tipo de terapias podrían frenar el desarrollo de la enfermedad.
  • CRISPR / Cas9: revolucionarias herramientas que atacan el ADN. Son una especie de tijeras moleculares capaces de cortar cualquier molécula de ADN de modo preciso y controlado, eliminando o insertando una nueva para activar o bloquear funciones del sistema inmune. Potencialmente, el código genético responsable de la enfermedad de Huntington podría ser cortado, y pegar en su lugar el código genético no alterado.
  • ZFN (Zinc Finger Nucleasas): proteínas en forma de “dedos de zinc” que pueden ser modificadas para reconocer secuencias de ADN específicas. Son una valiosa herramienta para la cirugía molecular, pues podría revertir la mutación que causa la enfermedad de Huntington.

Actualmente hay un gran movimiento mundial en el tratamiento del Huntington; algunas de las terapias génicas en desarrollo podrían mejorar los síntomas y/o modificar la evolución de esta devastadora enfermedad, y los resultados se irán conociendo en los próximos años. Por el momento los estudios se realizan en pacientes que ya han desarrollado la enfermedad, pero quizá más adelante se ensayen tratamientos en personas con la mutación que aún no presentan síntomas clínicos (es decir, antes de que la enfermedad se manifieste) con el objetivo aún lejano de obtener una verdadera curación. Incluso si fracasan los ensayos de terapias que disminuyen la HTT, podría tener sentido probarlos antes en el curso de la enfermedad.

Aspectos sociales de la enfermedad de Huntington

La enfermedad de Huntington asienta sentimientos de desesperanza tanto en el paciente como en la familia y sus cuidadores, debido principalmente a las consecuencias que tienen los síntomas motores, cognitivos y conductuales.

Actualmente existen pocos estudios científicos que hayan investigado sobre el impacto de esta enfermedad tanto en el paciente como en la familia y las estrategias de apoyo psicológico que necesitan.

Aunque como se ha dicho, hoy en día no existe una cura para esta enfermedad, se conocen sus síntomas, y a través de ellos los facultativos consiguen aliviarlos con fármacos, con el objetivo de mejorar la calidad de vida de los pacientes y familias. Por ello se debe luchar para conseguir equipos multidisciplinares que conozcan las necesidades específicas de esta enfermedad y que actúen de forma coordinada, teniendo como centro al propio paciente y a su familia.


Existen pocos estudios científicos que hayan investigado el impacto de esta enfermedad en el paciente y en la familia


En nuestro territorio nacional también existen asociaciones no gubernamentales surgidas de las propias inquietudes de familias y pacientes y creadas específicamente para trabajar en la mejora de la calidad de vida de los afectados por la enfermedad de Huntington; es en ellas donde se apoya y atiende a los familiares y personas del entorno. Estas asociaciones son en su mayoría entidades de voluntariado, sin ánimo de lucro, y con el propósito de sensibilizar a nuestra sociedad sobre una enfermedad irreversible, generalmente de larga evolución y neurodegenerativa.

En conclusión, no debemos desistir en encontrar un tratamiento para la enfermedad de Huntington, y es el momento para tener esperanzas, ya que, en estos últimos años se han hecho grandes avances en la investigación con el objetivo de que algún día podamos decir que es una enfermedad erradicada.

 

Fuentes:

Tabrizi S, Leavitt BR, Landwehrmeyer GB et al. Targeting Huntingtin expression in Patients with Huntington’s disease N Engl J Med 2019; 380:2307-16

Página web de Factor-H:Fundación humanitaria sin fines de lucro para aumentar la conciencia sobre las personas que viven con la enfermedad de Huntington

Autor / Autora

La Dra. Berta M.Pascual es especialista en Neurología y doctora en Medicina, y médica adjunta de la Unidad de Trastornos del Movimiento del Servicio de Neurología del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (Barcelona). Antonia Campolongo es enfermera y coordinadora de ensayos clínicos de la Unidad de Trastornos del Movimiento del Servicio de Neurología del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Ambas son profesoras del curso de «Especialización en Trastornos del Movimiento» de los estudios de Ciencias de la Salud de la Universidad Oberta de Catalunya ( UOC).

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